Neurotoxikologie - Matthias Endres

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Neurotoxikologie

Neurotoxische Phänomene zählen zu den häufigsten Nebenwirkungen vieler Zytostatika. Sie können das periphere Nervensystem betreffen (Chemotherapie-induzierte Neuropathie (CIN)) oder zu diffusen Veränderungen der kognitiven Funktionen (Chemotherapie-induzierte Gedächtnisstörungen) führen. Beide Erkrankungen sind bislang pathophysiologisch wenig verstanden und es existieren keine Behandlungsmöglichkeiten. Gleichzeitig schränken sie die Lebensqualität der Betroffenen deutlich ein und führen häufig zu Dosislimitationen oder Abbrüchen der Tumortherapie. Immunmodulatorische Therapien (u. a. sogenannte "Checkpointinhibitoren") hingegen können zu autoimmunen Störungen des Nervensystems führen.

Unsere Forschungsschwerpunkte

1. Zelltodmechanismen

Die Pathomechanismen, die zur Schädigung von Nervenzellen durch Zytostatika beitragen, sind vielfältig. Für viele Substanzen zeigt sich jedoch, dass die zum Zelltod führenden Mechanismen sich vom primär zytostatischen Mechanismus unterscheiden, was vor dem Hintergrund des klar definierten Schädigungszeitpunkts die Möglichkeit der Neuroprotektion ohne Einschränkung des zytostatischen Effekts eröffnet. In bisherigen Arbeiten konnten wir zeigen, dass eine Veränderung der intrazellulären Calciumhomöostase den programmierten Zelltod in Spinalganglienzellen nach Chemotherapieexposition einleitet. In Zellkultur- und Tierexperimenten arbeiten wir an der Identifikation von molekularen Zielstrukturen, die einer medikamentösen präventiven Therapie zugänglich sind.

2. Einfluss von Zytokinen und Microglia auf die Chemotherapie-induzierte Neuropathie

Das Immunsystem und insbesondere immunologische Botenstoffe (sogenannte Zytokine) spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten Neuropathie (CIN). Wir untersuchen derzeit, wie es zur Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen nach Chemotherapieexposition kommt und welche Zellen durch diese Botenstoffe nachfolgend aktiviert werden. Ziel ist die Identifikation weiterer Zielstrukturen, die einer präventiven Therapie zugänglich wären. Dies ist besonders vor dem Hintergrund relevant, dass sich bestimmte Zytokine auch ungünstig auf das Tumorwachstum auswirken können. Es gilt zu evaluieren, ob sich durch immunmodulatorische Therapien positive synergistische Effekte in Bezug auf die CIN und die Tumorerkrankung erzeugen lassen.

3. Pathophysiologie und Prävention Chemotherapie-induzierter kognitiver Störungen

Viele Zytostatika scheinen zu Veränderungen der Gedächtnisleistung zu führen ("Chemodemenz"), wobei die Pathomechanismen hier noch sehr unklar sind. Wir untersuchen den Einfluss von Zytostatika auf die endogene Neurogenese im Hippocampus und deren Einfluss auf die kognitiven Funktionen.

4. Klinische Studien

  • Chemotherapie-induzierte kognitive Veränderungen in Patientinnen mit Brust- und Eierstockkrebs (CICARO, NCT02753036): Diese Beobachtungsstudie beinhaltet die prospektive longitudinale systematische Untersuchung von Brust- und Eierstockkrebspatientinnen hinsichtlich Gedächtnisfunktionen, Polyneuropathie, Lebensqualität und immunologischen Veränderungen vor und nach Chemotherapiebehandlung.
  • Therapie Antikörper-vermittelter autoimmuner Erkrankungen mit Bortezomib (TAVAB, NCT02102594): Im Rahmen dieser Studie untersuchen wir im Sinne der Therapieüberwachung, ob mit Bortezomib behandelte Patientinnen und Patienten Gedächtnisstörungen oder Polyneuropathiebeschwerden entwickeln.
  • Tumorimmuntherapie assoziierte neurologische Nebenwirkungen (TITAN2): In dieser prospektiven Studie sollen Patienten, die aufgrund einer Tumorerkrankung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt werden, hinsichtlich neurologischer Nebenwirkungen untersucht werden. Ziel ist eine führzeitige Erkennung von diesen oft schweren Nebenwirkungen und die Entwicklung prädiktiver Biomarker.

Leitung

Prof. Dr. med. Matthias Endres

+49 30 450 560 102

Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter

PD Dr. med. Wolfgang Böhmerle, M. Sc.
Adam Dordevic (cand. med.)
Dr. med. Petra Hühnchen
Johannes Kern (cand. med.)
Dr. med. Samuel Knauß
Dr. rer. nat. Ute Kopp (Neuropsychologin, assoziiert)
Petra Loge (MTA)