Immunneuropathien

Die chronisch inflammatorisch demyelinisierende Polyneuropathie (CIDP) gilt als autoimmunologisch bedingte Erkrankung des peripheren Nervensystems. Sie ist eine sehr seltene Erkrankung und tritt bei ca. 4 - 8 von 100 000 Menschen auf. Sie kann in jedem Alter auftreten, gehäuft allerdings im 6. und 7. Lebensjahrzehnt und betrifft häufiger Männer. Das periphere Nervensystem umfasst Nerven, die sowohl motorische, sensible aber auch sogenannte autonome Funktionen übernehmen. Die klinische Präsentation kann sehr variabel sein.

In der klassischen Ausprägung, die ca. 50 % aller Patienten mit der Diagnose einer CIDP umfasst, klagen die Patientinnen und Patienten typischerweise über eine sich im Verlaufe von Wochen bis Monaten entwickelnde Schwäche der Beine sowie der Arme, die sowohl körperstammnah (proximal) als auch körperfern (distal) auftritt. Die Fußhebung und das Treppensteigen können erschwert sein. Es können Schwierigkeiten in der Feinmotorik der Hände aber auch bei Überkopfarbeiten auftreten. Darüber hinaus treten sensible Störungen in Form von Taubheitsgefühlen, Kribbelgefühlen oder auch in Form von Gangunsicherheit auf. Selten treten auch Brennschmerzen auf.

Bei der klassischen CIDP stehen die motorischen Ausfälle im Vordergrund. Neben der klassischen Ausprägung kann sich eine CIDP aber auch in „atypischen“ Varianten ausprägen. Hierbei werden rein motorische Verläufe (motorische CIDP), asymmetrische Manifestationen (multifokal aquirierte demyelinisierende sensomotorische Polyneuropathie-MADSAM),  oder andere im Vordergrund stehende Beschwerden wie Gangunsicherheit, rein sensible Funktionsstörungen (sensible CIDP) ohne oder mit primär körperstammferner Manifestation (distal aquirierte demyelinisierende sensomotorische Neuropathie-DADS) unterschieden.

Im Gegensatz zu der am ehesten altersbedingten idiopathischen Polyneuropathie, die sehr  langsam über Jahre fortschreitet, entwickelt sich die Symptomatik bei allen Erscheinungsformen (klassisch und atypische Varianten) jedoch in der Regel rascher, d.h. innerhalb von Wochen und Monaten. Der Verlauf kann sowohl kontinuierlich fortschreitend, aber auch schubförmig sein.

Die CIDP gilt als Autoimmunerkrankung, die eher im späteren Erwachsenenalter auftritt. Ursächlich für die Entstehung einer Autoimmunerkrankung ist wahrscheinlich eine Kreuzreaktion (Molekulare Mimikry). Hierbei entsteht auf dem Boden einer Infektion eine Immunantwort aufgrund von gemeinsamen, kreuzreagierenden Epitopen, die ihrerseits mit Komponenten des peripheren Nervensystems reagieren. Diese können zum Beispiel gegen die Hüllschicht, also das Myelin, gerichtet sein. Es kommt zu einer Schädigung des Myelins, also zu einer sogenannten Demyelinisierung. Höchstwahrscheinlich trägt aber auch eine Vorschädigung der Nerven, durch die bestimmte Epitope freigesetzt werden können, entscheidend dazu bei.

Die Diagnose wird gestellt auf dem Boden der typischen klinischen Präsentation, dem Ausschluss aller anderen in Fragen kommenden Ursachen für eine demyelinisierende Polyneuropathie sowie Nachweis einer Demyelinisierung in der elektrophysiologischen Untersuchung. Im Folgenden dargestellt sind die klinischen Kriterien der CIDP-Diagnostik sowie die elektrophysiologischen Kriterien der CIDP-Diagnostik entsprechend der Leitlinie der Europäischen Föderation Neurologischer Gesellschaften (EFNS, 2010) in Journal of the peripheral nervous system 2010 Mar;15(1):1-9.

Klinische Kriterien der CIDP-Diagnostik

Einschlusskriterien:

• a. Typische CIDP und erloschener oder generell abgeschwächter Reflexstatus
• b. Atypische CIDP (rein sensibel, MADSAM, DADS, rein motorisch, fokal) sowie abgeschwächte/erloschenen Reflexe in betroffenen Regionen

Ausschlusskriterien:

• Borrelieninfektion, Diphtherie, Drogen (Alkohol) oder Gifte 
• Vererbte Neuropathie (Hereditäre sensomotorische demyelinisierende Neuropathie)
• Im Vordergrund stehende Blasen- und Mastdarmstörungen
• Diagnose anderweitiger Immunneuropathie
• IgM monoklonale Gammopathie mit anti-MAG-Antikörpern
• Andere Gründe für demyelinisierende Polyneuropathie demyel. PNP (hämatologische Erkrankungen wie POEMS Syndrom, Myelom, diabetische Neuropathie, Lymphom, Amyloidose)

Quelle: Leitlinie der Europäischen Föderation Neurologischer Gesellschaften (EFNS, 2010) in Journal of the peripheral nervous system 2010 Mar;15(1):1-9.

Elektrophysiologische Kriterien der CIDP-Diagnostik

I. CIDP definitiv diagnostiziert

• a. um ≥ 50 % verlängerte distal-motorische Latenzen in mindestens zwei Nerven über obere Normgrenze (ULN, upper limit of normal)
• b. motorische Leitgeschwindigkeit ≥ 30 % unter untere Normgrenze (LLN, lower limit of normal) in mindestens zwei Nerven
• c. ≥ 20 % Verlängerung über ULN der F-Wellen-Latenzen in mindestens zwei Nerven (≥ 50 %, falls distales CMAP < 80 % LLN)
• d. Abwesenheit von F-Wellen in mindestens zwei Nerven, falls distales CMAP ≥ 20 % und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven
• e. partieller motorischer Leitungsblock: ≥ 50 % Amplitudenreduktion im CMAP proximal versus distal, falls distaler MAP ≥ 20 % LLN in zwei Nerven oder in einem Nerv und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven
• f. abnormale zeitliche Dispersion (> 30 % Anstieg der Dauer zwischen proximalem und distalem negativen Ausschlag des CMAP)
• g.Distale Dauer des CMAP (Muskelsummenpotenzial, negativer Ausschlag, compound muscle action potential) ≥ 9 ms in mindestens einem Nerv und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven

II. CIDP wahrscheinlich

≥ 30 % Amplitudenreduktion im CMAP proximal versus distal (mit Ausnahme des Nervus tibialis posterior), falls distaler CMAP ≥ 20 % LLN in zwei Nerven ODER in einem Nerv und zusätzlich ein demyelinisierender Parameter in einem weiteren Nerven

III. CIDP möglich

mindestens eines der Kriterien für definitive Diagnose, aber nur in einem Nerv.

Quelle: Leitlinie der Europäischen Föderation Neurologischer Gesellschaften (EFNS, 2010) in Journal of the peripheral nervous system 2010 Mar;15(1):1-9.

Unterstützend für die Diagnose ist die Untersuchung des Nervenwassers, die bei 70 - 90 % aller Patienten mit CIDP eine typische Eiweißerhöhung ohne sonstige entzündliche Veränderungen zeigt. Zudem zeigen ca. 50 % aller CIDP-Patienten in der MR-tomographischen Darstellung entzündliche Veränderungen im Nervenplexus bzw. den –wurzeln. Auch in der ultrasonographischen Darstellung können multiple Nervenschwellungen als typischer Hinweis dargestellt werden. Unter Umständen kann auch eine Nervenbiopsie Klärung bringen.

Neben der klassischen Form kann die CIDP auch in Zusammenhang mit anderen, meist entzündlichen Erkrankungen auftreten. Hierzu zählen neben Infektionen auch chronisch entzündliche Darmerkrankungen, entzündlich rheumatische Erkrankungen, Sarkoidose sowie metabolische Erkrankungen, wie z.B. Diabetes mellitus. Auch eine Assoziation mit malignen Erkrankungen wurde vereinzelt beobachtet. Eine Assoziation mit einer monoklonalen Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) liegt häufiger vor. Die mit einem IgM-Paraprotein assoziierte Form ist als separat zu betrachten.

Bei der gesicherten CIDP sind wirksame Therapien die immunmodulatorische Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG), Glukokortikosteroiden (GS) und Plasmaaustauschverfahren, die in prospektiven und kontrollierten Studien Ansprechraten von ca. 50 - 75 % aufweisen konnten. Die Wahl der geeigneten Therapie hängt in erster Linie von der Gesamtsituation des Patienten ab. Bei Versagen dieser Therapien kommen auch immunsuppressive Medikamente wie Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat Mofetil, Ciclosporin A in Betracht. Unter Umständen kommen auch therapeutische Antikörper, wie z.B. Rituximab in Betracht.

Die multifokale motorische Neuropathie ist eine erworbene Erkrankung mit langsamer Progredienz, die asymmetrisch ohne sensible Störungen auftritt. Sie stellt eine eigenständige Erkrankung dar, die sich von der CIDP und ihrer asymmetrischen Variante unterscheidet. Die Prävalenz liegt bei 1 - 2/100 000, Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die Erkrankung tritt meist zwischen dem 30. - 50. Lebensjahr auf. Zur Diagnosesicherung tragen spezifische elektrophysiologische Befunde und häufig der Nachweis von Gangliosid-GM1-Antikörpern. Die MMN spricht in der Regel gut auf intravenöse Immunglobuline an.

Vaskulitische Neuropathien sind Erkrankungen des peripheren Nervensystems (PNS), bei denen es durch entzündliche Veränderungen der Blutgefäße zu einer Nervenschädigung kommt. Man unterscheidet isolierte Vaskulitiden des PNS (nichtsystemische vaskulitische Neuropathien, NSVN) und Neuropathien bei systemischen Vaskulitiden oder Kollagenosen. Vaskulitische Neuropathien können auch infektiös, parainfektiös oder paraneoplastisch auftreten. Eine eindeutige Diagnose gelingt letztlich nur durch eine Nervenbiopsie. Die Standardtherapie besteht aus Glukokortikosteroide und/oder Immunsuppressiva.

Weitere immunvermittelten Polyneuropathien, wie z.B.:

• Polyneuropathien aus dem rheumatischen Formenkreis (zum Beispiel: Lupus-assoziierte Polyneuropathien) oder chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen
• Polyneuropathien im Rahmen von monoklonalen Gammopathien unklarer Signifikanz (MGUS)
• Guillain-Barré-Syndrom

werden ebenfalls in dieser Sprechstunde behandelt. Diesen Erkrankungen gemein sind schubförmig oder chronisch voranschreitende Lähmungserscheinungen sowie sensible Ausfall- (Taubheit) oder Reizphänomene (Kribbeln, Kälte/Hitzegefühl), die grundsätzlich durch entsprechende immunmodulierende bzw. immunsuppressive Therapien behandelbar sein können.

Die Sprechstunde für Immunneuropathien der Charité bietet eine umfassende Diagnostik und Therapie an.

• Sicherung der Verdachtsdiagnose CIDP nach den derzeit geltenden EFNS-Kriterien mittels klinischer Untersuchung und elektrophysiologischer Tests (Neurographie, Elektromyographie)
• Differentialdiagnostische Zuordnung und Therapie anderer Immunneuropathien (z.B. multifokale motorische Neuropathie-MMN, vaskulitische Neuropathien, anti-MAG Polyneuropathie)
• Zweitmeinung bei unklarer Diagnose oder Behandlungsmöglichkeiten, auch im Verlauf der Erkrankung
• Festlegung eines Therapieplans (intravenöse Immunglobuline, intravenös Glukokortikosteroide)
• Einsatz neuer Therapieansätze bei Versagen der Standardtherapeutika, z.B. mittels therapeutischer Antikörper (Rituximab)
• Therapie auf unserer neurologischen Normalstation zur Bahnung einer Therapieeskalation bei mittels Gabe Plasmapherese / Immunadsorption
• Interdisziplinäre Zusammenarbeit mit der Abteilung für Neuropathologie, der Rheumatologie sowie mit der Abteilung für Hämatoonkologie der Charité
• Langjährige Betreuung von Patienten zur Verlaufsbeurteilung und Therapieoptimierung
• Beratung von Patienten zu besonderen Fragen im Kontext Erkrankung, wie z.B. Familienplanung

In unseren experimentellen wie klinischen Studien befassen wir uns mit den immunologischen Ursachen sowie neuen Therapieverfahren der CIDP. Details hierzu erfahren Sie in der Sprechstunde.